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持续血尿,原来是这种遗传病在作怪!
点击率:289 添加日期:2020-01-12

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血尿在临床上很常见,原因多且复杂,局部或全身性的疾病都会引起血尿。一般来说,血尿患者需要通过各种检查来一步一步明确病因。很多情况下,患者仅表现为单纯性血尿,无其他临床症状和病理特征,这种情况通常为一般性的生理性血尿,充分休息后复查血尿多会消失。但如果患者持续出现单纯性血尿,一定要重视,因为这很可能是Alport综合征的早期症状。


说起Alport综合征,可能很多人都不了解,它是一种遗传性肾脏疾病,已被列入我国******批罕见病目录。对于我国庞大的人口基数来说,Alport综合征其实并不罕见,但临床上由于缺乏相关诊断知识和经验,Alport综合征很容易被误诊、漏诊和误治。尤其是早期Alport综合征,极易与其他类型肾病混淆,往往需要结合多种诊断方法才能明确鉴别。今天小编就跟大家分享一例通过基因检测成功辅助诊断早期Alport综合征的典型案例。


Alport综合征,亦称遗传性进行性肾炎,是一种主要表现为血尿、肾功能进行性减退、感音神经性耳聋和眼部异常的遗传性肾小球基底膜疾病。该病由编码肾小球基底膜Ⅳ型胶原α3~α5链的基因COL4A3、COL4A4、COL4A5基因突变所致。80%的Alport综合征患者是COL4A5基因突变导致的X连锁显性遗传型Alport综合征(XL Alport综合征),其中男性患者病情较重,40岁前肾衰竭的比例达90%,女性患者病情相对较轻;约20%的Alport综合征患者是COL4A3或COL4A4基因突变导致的常染色体遗传型Alport综合征,其中约15%的患者为常染色体隐性遗传型Alport综合征(AR Alport综合征),几乎均在30岁前出现肾衰竭,约5%的患者为常染色体显性遗传型Alport综合征(AD Alport综合征),临床症状相对较轻。检测Alport综合征致病基因是确诊该病、确定遗传型和携带者的有效手段[1,2,3]


典型案例分享

张女士,29岁,家住安徽亳州,于今年3月在当地医院体检时查尿常规和肝肾功能显示:尿隐血3+、尿蛋白2+、尿酸527μmol/L。近5个月以来在当地医院多次复查,结果较前相仿,为进一步诊疗,张女士于今年8月13日到南京某知名大型三甲医院肾内科就诊,当日门诊以“慢性肾炎”收治入院。


向上滑动阅读完整病例!

入院查体:血压89/60mmhg,无贫血貌,肾区叩击痛(-),双下肢无水肿。

 

实验室及器械检查:

血常规:白细胞计数5.7×109/L,中性粒细胞百分率60.3%,淋巴细胞百分率31.6%,红细胞计数3.52×1012/L↓,血红蛋白102g/L↓,红细胞压积30.4%↓,血小板计数265×109/L


生化+免疫:谷丙转氨酶5.4U/L,谷草转氨酶12.5U/L,谷酰转氨酶6.6U/L↓,总蛋白65.2g/L,白蛋白39.7g/L↓,球蛋白25.5g/L,葡萄糖4.15mmol/L,尿素4.6mmol/L,肌酐64μmol/L,尿酸617μmol/L↑,总CO2 24.1mmol/L,TG 0.86mmol/L,TC 3.45mmol/L,HDL-C 1.36mmol/L,LDL-C 1.8mmol/L↓,ApoAⅠ0.91g/L↓,ApoB 0.48g/L↓,总钙2.34mmol/L,磷1.10mmol/L,钾3.7mmol/L,钠140.7mmol/L,氯107.1mmol/L,C反应蛋白6.1mg/L,补体C3 1.10g/L,补体C4 0.29g/L


晨尿红细胞形态:红细胞计数14.2万/ml↑


尿常规:尿潜血2+、尿蛋白(-),红细胞182个/μl↑,******708个/μl↑


尿渗透压:547mOsm/kg·H2O↓


24小时尿蛋白定量:24小时尿量2L,24小时尿蛋白112mg


尿β2微球蛋白:82.20ng/ml


肾病二项:抗C1q抗体IgG<20RU/ml,抗磷脂酶A2受体抗体IgG<14RU/ml


凝血四项、大便常规+隐血试验、肿瘤五项、尿NAG酶、尿视黄醇结合蛋白、自身抗体、抗中性粒细胞浆抗体、免疫固定电泳组套等均未见异常;乙肝两对半+丙肝,艾滋+梅毒检测,未见异常;泌尿系统超声:双肾及输尿管未见异常。


个人史:2013年微创畸胎瘤手术史。

 

家族史:祖母60岁时以及父亲40岁时均死于肾衰竭,祖父及母亲健在,无肾病史。

 

婚育史:已婚,未育,配偶健康 


初步诊断:

慢性肾炎、高尿酸血症、畸胎瘤(切除术后);建议行肾穿刺活检及基因检测。

 

排除禁忌症后,患者于8月15日行肾穿刺活检。

 

光镜:

1条皮髓质,共8个肾小球,无硬化。肾小球细胞数100+-/球,系膜区轻-中度增宽,系膜细胞2-3个/系膜区,袢开放较好,球囊壁阶段增厚。基底膜无明显增厚。小管间质病变轻度,小灶性肾小管萎缩,间质血管未见明显异常。


免疫荧光:阴性。

 

诊断:肾小球系膜增生性病变,请待电镜结果进一步诊断。

 

电镜:

肾小球:镜下检测到1个肾小球。************内皮细胞明显空泡变性,个别管腔内可见红细胞,无明显内皮细胞增生,************襻开放。肾小囊壁层无明显增厚,壁层细胞空泡变性,无明显增生。

基底膜:大部分偏薄,厚度约150-320nm,少数节段皱缩。

脏层上皮细胞:上皮细胞肿胀,空泡变性。足突节段性融合。

系膜区:系膜细胞和基质增生,未见确切电子致密物沉积。

肾小管-间质:肾小管上皮细胞空泡变性,少数肾小管扩张,上皮细胞微绒毛脱落。局灶肾间质泡沫样细胞浸润。

肾间质血管:个别************管腔内见红细胞聚集。

 

电镜诊断:

肾小球基底膜大部分偏薄,少数节段皱缩,未见确切电子致密物沉积。不排除薄基底膜肾病及早期Alport综合征。建议结合家族史、IV型胶原染色、基因检测、眼、耳等检查综合考虑。


结合患者个人史、家族史、各项实验室及器械检查,患者初诊为:慢性肾炎、高尿酸血症、畸胎瘤(切除术后),建议行肾穿刺活检及基因检测。


随后患者行肾穿刺活检,根据光镜、免疫荧光和电镜检测结果,不排除薄基底膜肾病及早期Alport综合征,建议结合家族史、IV型胶原染色、基因检测、眼、耳等检查综合考虑。


为进一步确诊,患者张女士分别于8月底和9月初,进行了IV型胶原α链测定及遗传性肾病致病相关基因检测。


IV型胶原α链测定:

Ⅳ型胶原α链

EBM

GBM

α1(+)连续

α1(+)连续   

α5(+)不连续

α3α5(+)不连续


基因检测:

为进一步确诊,经与张女士协商,其血液样本被送至我公司进行遗传性肾病致病相关基因检测。检出张女士COL4A5基因的1个变异位点,经******生信分析,并严格遵循《ACMG遗传变异分类标准指南》,判定该变异位点的致病性为致病。


该致病变异的Sanger验证结果如下图所示:


综上所述,患者张女士***终诊断为:早期XL型Alport综合征、高尿酸血症、畸胎瘤(切除术后)。


******及随诊:

患者住院期间给与肾康、百令、黄葵护肾,哌拉西林舒巴坦抗感染,韦迪护胃,非布司他降尿酸,碳酸氢钠碱化尿液等******,一周后患者病情好转准予出院。


出院后继续服用黄葵、百令,定期复查血常规、生化、晨尿红细胞形态、尿微量尿白蛋白、24h尿量,肾内科门诊定期复诊,不适随诊。


案例小结

本病例是成功鉴别薄基底膜肾病(TBMN)和Alport综合征(AS)的一个典型案例。TBMN和AS同为较常见的两种遗传性肾病,TBMN的致病基因主要为COL4A3和COL4A4,遗传模式以AD遗传为主,因此TBMN具有与AR或AD型AS相同的致病基因,导致两者在病理、临床症状乃至预后等方面具有相同或相似的特征[4]TBMN的电镜特点是肾基底膜(GBM)均变薄,可以有断裂;而AS的早期患者(如本病例)和致病性基因变异携带者(如XL遗传型的女童)的GBM在电镜下亦可仅表现为弥漫性变薄, 因此电镜检查虽为AS诊断“金标准”之一,仍易与TBMN混淆,需要其他的诊断方法,如基因检测和基底膜Ⅳ型胶原α链测定,来进行明确和鉴别诊断[5]


在本例中,患者的基因检测结果为COL4A5致病性突变,Ⅳ型胶原α链测定结果为EBM α5(+)不连续和GBM α3α5(+)不连续,两者均明确指向XL型AS,并相互印证。因此对于遗传性肾病,特别是TBMN和AS,除了明确患者的家族史和临床症状外,还需要开展多种检测项目,包括病理(光镜、免疫荧光和电镜)、IV型胶原α链测定、基因检测等,才能为明确及鉴别诊断提供可靠依据。目前,基因检测已成为继电镜之后的又一“金标准”方法学,在遗传性肾病的精准诊疗中发挥着重要作用[1,3]


参考文献:

1. Savige, J., et al. Expert Guidelines for the Management of Alport Syndrome and Thin ment Membrane Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2013, 24(3): 364–375.

2. Genetic Reference Home – NIH.

3. Alport 综合征诊疗共识专家组. Alport综合征诊断和******专家推荐意见. 中华肾脏病杂志. 2018, 34 (3): 227-231.

4. 张薇, 等. 皮肤及肾组织Ⅳ型胶原α链测定在早期诊断遗传性肾病的意义. 实用儿科临床杂志. 2004, 19(9): 736-738.

5. 赵丽萍, 等. 早期诊断Alport综合征5例及文献复习. 实用儿科临床杂志. 2006, 21(17): 1153-1154.


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